Jakie są założenia i zakres badania EU-AIR?
Badanie obserwacyjne przeprowadzone w ramach Europejskiego Rejestru Niedoczynności Kory Nadnerczy (EU-AIR) analizowało związek między dawkami hydrokortyzonu a fludrokortyzonu u pacjentów z pierwotną niedoczynnością kory nadnerczy (PAI). Dane zbierano prospektywnie w ośrodkach endokrynologicznych w Niemczech, Włoszech, Holandii, Szwecji i Wielkiej Brytanii w latach 2012-2020.
Badana populacja obejmowała 670 pacjentów z PAI bez nadciśnienia, z czego 605 otrzymywało fludrokortyzon, a 65 jedynie hydrokortyzon. Większość pacjentów stanowiły kobiety (67,6%), średni wiek wynosił 46,2±15,4 lat. Pacjenci otrzymywali albo hydrokortyzon o natychmiastowym uwalnianiu (IRHC, n=475), albo hydrokortyzon o zmodyfikowanym uwalnianiu (MRHC, n=193). Mediana dawki dobowej fludrokortyzonu wynosiła 100 μg zarówno u pacjentów przyjmujących MRHC, jak i IRHC.
Co wyróżnia pierwotną niedoczynność kory nadnerczy?
Pierwotna niedoczynność kory nadnerczy (PAI), znana również jako choroba Addisona, jest stanem zagrażającym życiu o szacowanej częstości występowania 82-300 na milion w populacji ogólnej. W przeciwieństwie do pacjentów z wtórną niedoczynnością kory nadnerczy, osoby z PAI mają dodatkowo niedobór hormonu mineralokortykoidowego (MC) wynikający z upośledzonego wydzielania aldosteronu. Dlatego pacjenci z PAI wymagają zastąpienia hormonalnego zarówno hydrokortyzonem, jak i fludrokortyzonem, które działają odpowiednio poprzez receptory glikokortykoidowe i MC.
Zmniejszone wydzielanie aldosteronu może powodować kliniczne objawy niedoboru MC, takie jak hipotensja, osłabienie, łaknienie soli i zaburzenia elektrolitowe, w tym hiperkaliemia i hiponatremia. Kryzysy nadnerczowe, które mogą wystąpić w wyniku nieodpowiedniego zastąpienia glikokortykoidów i MC, są powszechne w niedoczynności kory nadnerczy; prospektywne badanie wykazało częstość 8,3 kryzysów na 100 pacjentolat, z których 6,3% było śmiertelnych.
Jakie kryteria stosuje się przy doborze dawek?
Pacjentów podzielono na trzy grupy w zależności od dawki ekwiwalentu hydrokortyzonu w przeliczeniu na powierzchnię ciała (BSA): ≤10 mg/dzień/m², >10-15 mg/dzień/m² i >15 mg/dzień/m². Średnia dawka ekwiwalentu hydrokortyzonu wynosiła 27,1±16,8 mg/dzień, a po przeliczeniu na BSA 16,0±10,5 mg/dzień/m². Większość pacjentów otrzymywała dawki >10-15 mg/dzień/m² (48,6%) lub >15 mg/dzień/m² (38,0%).
Średnia dawka fludrokortyzonu/BSA była podobna we wszystkich trzech grupach pacjentów, z tendencją do wyższych dawek fludrokortyzonu w grupie ≤10 mg/dzień/m² (70±54 μg/dzień/m²) niż w grupach otrzymujących dawki ekwiwalentu hydrokortyzonu/BSA >10-15 mg/dzień/m² (64±56 μg/dzień/m²) lub >15 mg/dzień/m² (61±42 mg/dzień/m²).
Czy dawki hydrokortyzonu i fludrokortyzonu są skorelowane?
Kluczowym odkryciem było stwierdzenie braku korelacji między całkowitą dobową dawką ekwiwalentu hydrokortyzonu/BSA a całkowitą dobową dawką fludrokortyzonu/BSA u pacjentów z PAI (r=0,002). Podobnie nie zaobserwowano korelacji przy analizie z podziałem na płeć (mężczyźni: r=-0,022; kobiety: r=0,026). Dawka fludrokortyzonu nie była również związana z wiekiem ani BMI pacjentów.
Jakie parametry kliniczne wpływają na ciśnienie krwi?
Aby uwzględnić działanie mineralokortykoidowe zarówno fludrokortyzonu, jak i hydrokortyzonu, obliczono całkowitą aktywność mineralokortykoidową (MC potency) dla każdego pacjenta. Średnia aktywność MC wynosiła 2,6±1,40, a po przeliczeniu na BSA 1,5±0,78. Nie wykazano korelacji między aktywnością MC/BSA a ciśnieniem skurczowym, rozkurczowym, poziomem sodu czy potasu.
W analizie wieloczynnikowej ciśnienie skurczowe było istotnie dodatnio skorelowane z wiekiem (F=45,70, p<0,0001) i płcią (F=11,15, p=0,0009; wyższe u mężczyzn). Podobnie ciśnienie rozkurczowe było istotnie dodatnio skorelowane z wiekiem (F=13,29, p=0,0003), ale nie z płcią (F=2,4589, p=0,1177). Rodzaj terapii (MRHC vs IRHC) był istotnie skorelowany z ciśnieniem skurczowym (F=9,4245, p=0,0023; wyższe przy IRHC) i poziomem sodu (F=4,5911, p=0,0329).
Nie stwierdzono różnic między IRHC a MRHC w korelacji między aktywnością MC/BSA a poziomami sodu (IRHC: nachylenie=-0,3308, p=0,0616; MRHC: nachylenie=-0,3473, p=0,9635) lub potasu (IRHC: nachylenie=-0,0108, p=0,3618; MRHC: nachylenie=-0,0443, p=0,5798).
Jakie wnioski płyną z badań dla praktyki klinicznej?
Wyniki badania wskazują, że dawkowanie fludrokortyzonu u pacjentów z PAI jest bardzo zróżnicowane i nie jest związane z dawkami ekwiwalentu hydrokortyzonu. Sugeruje to, że lekarze mogą rozważać przepisywanie fludrokortyzonu niezależnie od terapii glikokortykosteroidowej, prawdopodobnie kierując się oceną kliniczną objawów przedmiotowych i podmiotowych, poziomami elektrolitów oraz aktywnością reniny.
Brak silnej korelacji między aktywnością MC a parametrami klinicznymi może sugerować wpływ innych czynników, takich jak stan nawodnienia, postawa ciała, temperatura, spożycie soli czy stosowanie leków towarzyszących. Pacjenci leczeni MRHC mieli niższe ciśnienie skurczowe niż leczeni IRHC, co może wskazywać na potencjalne korzyści z tej formy terapii w kontekście ryzyka sercowo-naczyniowego.
Jakie są wyzwania terapii i kierunki dalszych badań?
Dobrze wiadomo, że pacjenci z niedoczynnością kory nadnerczy mają znacznie obniżoną jakość życia związaną ze zdrowiem i oczekiwaną długość życia w porównaniu z populacją ogólną; na przykład w Szwecji standaryzowany współczynnik śmiertelności był dwukrotnie wyższy u pacjentów z PAI w porównaniu z populacją ogólną. Zaniedbanie optymalnego zastąpienia MC może przyczynić się do niepowodzenia terapii zastępczej kortykosteroidami w zapobieganiu kryzysom nadnerczowym i przywróceniu jakości życia związanej ze zdrowiem i/lub oczekiwanej długości życia u pacjentów z PAI.
W oryginalnym badaniu klinicznym MRHC z projektem krzyżowym, w porównaniu z równoważną dawką IRHC, zgłaszano zmniejszenie masy ciała i obniżenie ciśnienia krwi przy leczeniu MRHC. Zgodnie z tymi wynikami, w obecnym badaniu stwierdzono różnicę między MRHC a IRHC w korelacji aktywności MC/BSA i ciśnienia skurczowego.
Ograniczeniami badania był brak standaryzowanego protokołu oceny ciśnienia krwi, brak centralnych analiz laboratoryjnych oraz nieuwzględnienie aktywności reniny. Dane dotyczące BSA były dostępne tylko dla 56% analizowanych pacjentów. Ponadto wykluczenie pacjentów z PAI i znanym nadciśnieniem mogło prowadzić do wykluczenia starszych pacjentów, którzy mogli otrzymywać niższe dawki fludrokortyzonu.
Badanie podkreśla potrzebę dalszych badań nad dawkowaniem fludrokortyzonu u pacjentów z PAI, szczególnie u osób z wysokim ciśnieniem krwi (ryzyko chorób sercowo-naczyniowych) oraz z niskim ciśnieniem krwi (ryzyko dysregulacji naczyniowej prowadzącej do kryzysu nadnerczowego).
Podsumowanie
Europejski Rejestr Niedoczynności Kory Nadnerczy (EU-AIR) przeprowadził badanie obserwacyjne na grupie 670 pacjentów z pierwotną niedoczynnością kory nadnerczy w latach 2012-2020. Badanie koncentrowało się na analizie związku między dawkowaniem hydrokortyzonu i fludrokortyzonu. Kluczowym odkryciem był brak korelacji między dawkami tych leków, co sugeruje, że ich dawkowanie powinno być ustalane niezależnie. Pacjenci otrzymywali hydrokortyzon w formie o natychmiastowym (IRHC) lub zmodyfikowanym uwalnianiu (MRHC), przy czym ci drudzy wykazywali niższe ciśnienie skurczowe. Nie zaobserwowano istotnych zależności między całkowitą aktywnością mineralokortykoidową a parametrami klinicznymi takimi jak ciśnienie krwi czy poziomy elektrolitów. Wyniki wskazują na potrzebę indywidualizacji terapii w oparciu o ocenę kliniczną, poziomy elektrolitów oraz aktywność reniny. Badanie podkreśla również znaczenie dalszych badań nad optymalizacją dawkowania fludrokortyzonu, szczególnie u pacjentów z ryzykiem sercowo-naczyniowym.
