Fludrokortyzon w ARRTD: 6 lat stabilnej funkcji nerek u dziecka

Czy fludrokortyzon może zmienić rokowanie w ARRTD?

Autosomalna recesywna dysgeneza kanalików nerkowych (ARRTD) to niezwykle rzadkie schorzenie genetyczne, w którym zaburzony rozwój proksymalnych kanalików nerkowych prowadzi do ciężkiej niewydolności nerek już w okresie płodowym. Choroba wywołana jest mutacjami w genach układu renina-angiotensyna (RAS) – ACE, AGT, REN lub AGTR1 – co skutkuje niedoborem angiotensyny II i wtórnym niedoborem aldosteronu oraz wazopresyny. Większość noworodków z ARRTD nie przeżywa pierwszych dni życia z powodu opornego na leczenie niedociśnienia i niewydolności oddechowej związanej z małowodziem.

Wśród nielicznych pacjentów, którzy przeżywają okres noworodkowy, przewlekła choroba nerek postępuje z powodu nawracających epizodów odwodnienia i zaburzeń elektrolitowych. Dotychczas opisywano sporadyczne próby leczenia fludrokortyzonem i wazopresyną, jednak długoterminowa skuteczność takiej terapii oraz optymalny moment jej wdrożenia pozostają nieznane. Japońscy autorzy przedstawili szczegółowy przebieg kliniczny pacjentki z genetycznie potwierdzoną ARRTD, u której mineralokortykoidy zapobiegły progresji choroby nerek przez ponad 6 lat obserwacji.

Jak przebiegała choroba od urodzenia do 10. roku życia?

Pacjentka urodziła się w 35. tygodniu ciąży (masa urodzeniowa 2336 g) przez cięcie cesarskie wykonane z powodu ciężkiego małowodzia. Bezpośrednio po porodzie rozwinęło się niedociśnienie (30/20 mmHg) i niewydolność oddechowa. W pierwszych dniach życia wykonano operację z powodu idiopatycznej perforacji przewodu pokarmowego, a następnie dziewczynka trafiła na oddział intensywnej terapii noworodka. Po operacji wystąpiło ostre uszkodzenie nerek z utrzymującym się stężeniem kreatyniny około 0,70 mg/dL, co wskazywało na przewlekłą chorobę nerek. Stwierdzono również obustronne przykurcze stawów i szerokie ciemiączko przednie – objawy sugerujące sekwencję Pottera związaną z małowodziem.

W 7. miesiącu życia doszło do hospitalizacji z powodu podwyższonego stężenia kreatyniny (1,32 mg/dL) i hiperkaliemii (6,1 mEq/L). Zaburzenia elektrolitowe ustąpiły po nawodnieniu. Wskaźnik TTKG wynosił 5,9, co sugerowało kwasicę kanalikową nerkową typu 4. Wdrożono suplementację chlorku sodu i wodorowęglanu sodu. W wieku 14 miesięcy badanie genetyczne potwierdziło homozygotyczną mutację genu ACE (c.1454dup, p.Ser486Phefs*29) – wariant dotychczas nieopisany w literaturze.

W wieku 2 lat i 9 miesięcy dziewczynka trafiła do autorów pracy z powodu postępującej przewlekłej choroby nerek. Szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) wynosił 48,23 mL/min/1,73 m². Badanie ultrasonograficzne wykazało wzmożoną echogeniczność i słabe zróżnicowanie korowo-rdzeniowe bez powiększenia nerek (średnica podłużna obu nerek około 7,0 cm). Kontynuowano leczenie zachowawcze.

Co wywoływało nawracające ostre uszkodzenie nerek?

W wieku 3 lat pacjentka została hospitalizowana z powodu ostrego uszkodzenia nerek, hiponatremii, hiperkaliemii i kwasicy metabolicznej bez luki anionowej – wszystko to wystąpiło po przebytym przeziębieniu. Parametry laboratoryjne: sód 136 mEq/L, potas 6,3 mEq/L, wodorowęglany 18,8 mEq/L, eGFR 31,2 mL/min/1,73 m². Kluczowym spostrzeżeniem była uporczywa poliuria – dzienna diureza przekraczała 2000 mL (około 7,8 mL/kg/h), co prowadziło do odwodnienia i przednerkowego AKI. Pomimo utrzymującej się poliurii, ostre uszkodzenie nerek i zaburzenia elektrolitowe ustąpiły po intensywnym nawodnieniu.

Badania hormonalne ujawniły kluczowe nieprawidłowości: renina była wyraźnie podwyższona – 18,5 ng/mL/h (norma 0,2–3,9), podczas gdy aldosteron wynosił jedynie 51 pg/mL (norma 36–240 pg/mL) – czyli mieścił się w zakresie referencyjnym, ale był niewspółmiernie niski w kontekście tak wysokiej reniny. To wskazywało na upośledzoną odpowiedź aldosteronu na stymulację reniną. Stężenie ACE było skrajnie niskie (0,9 U/L przy normie 8,3–21,4), co potwierdzało mutację genu ACE. Z kolei wazopresyna (ADH) wynosiła 1,7 pg/mL (norma 0–2,8) – czyli była odpowiednio wydzielana w odpowiedzi na niedobór objętości.

W wieku 4 lat doszło do podobnego epizodu po kolejnej infekcji górnych dróg oddechowych – znów poliuria (około 6,6 mL/kg/h) doprowadziła do odwodnienia i AKI. Po ustąpieniu ostrej fazy zdecydowano o włączeniu doustnego fludrokortyzonu w dawce 0,025 mg/dziennie.

Jak fludrokortyzon wpłynął na przebieg choroby?

Po rozpoczęciu leczenia fludrokortyzonem nie wystąpił żaden kolejny epizod AKI ani hiperkaliemii. Poziom potasu, który wcześniej wahał się między 5–6 mEq/L z częstymi przekroczeniami normy, uległ normalizacji. Funkcja nerek, która przed terapią oscylowała wokół 35 mL/min/1,73 m², poprawiła się do około 45 mL/min/1,73 m². Hiponatremia stała się rzadkim zjawiskiem. Pacjentka i jej rodzina zauważyli również wyraźne zmniejszenie dziennej diurezy. Co ciekawe, frakcyjne wydalanie sodu pozostało na poziomie 1,7–2,2% zarówno przed, jak i po włączeniu fludrokortyzonu – bez istotnej różnicy.

W wieku 10 lat eGFR wynosiło 48,47 mL/min/1,73 m², a funkcja nerek pozostawała stabilna. Pacjentka nie wymagała żadnych dalszych hospitalizacji. Aktualnie otrzymuje wodorowęglan sodu (3,6 g/dziennie), chlorek sodu (1,5 g/dziennie) oraz fludrokortyzon w dawce 0,04 mg/dziennie. Wzrost i masa ciała mieszczą się w normie, a rozwój neuropsychiczny jest prawidłowy dla wieku.

Dlaczego fludrokortyzon działa w ARRTD?

ARRTD prowadzi do upośledzonego rozwoju kanalików nerkowych i typowo manifestuje się u noworodków niedociśnieniem oraz niewydolnością oddechową związaną z małowodziem, często skutkując wczesną śmiercią. W prezentowanym przypadku pacjentka urodziła się po nagłym wystąpieniu małowodzia i rozwinęła AKI oraz niedociśnienie krótko po porodzie. Początkowo objawy przypisano wstrząsowi septycznemu i perforacji przewodu pokarmowego, jednak fizyczne znaki – takie jak przykurcze stawów i szerokie ciemiączko – sugerowały leżącą u podstaw dysgenezję kanalików nerkowych.

Zaburzenia endokrynologiczne wynikające z niedoboru angiotensyny II przyczyniają się do poliurii, zaburzeń elektrolitowych i niedoboru objętości w ARRTD, co może prowadzić do przednerkowego AKI podczas odwodnienia. Wcześniejsze badania biopsyjne wykazały zachowaną funkcję kanalików proksymalnych, ale niedorozwój kanalików dystalnych w nerkach pacjentów z RTD, co wspiera ten mechanizm. Nawracające epizody AKI i zaburzeń elektrolitowych wywołane odwodnieniem przypisano poliurii i upośledzonej hemodynamice nerkowej.

„Nasze obserwacje sugerują, że mimo obaw dotyczących niedojrzałej odpowiedzi na aldosteron, terapia mineralokortykosteroidami może przynosić korzyści nawet we wczesnym okresie życia” – piszą autorzy pracy. Podobne wyniki uzyskano w innych opisach przypadków RTD z wysoką reniną i niskim aldosteronem. Biorąc pod uwagę podejrzewany niedobór aldosteronu i dysfunkcję kanalików dystalnych, zdecydowano się na podanie fludrokortyzonu – syntetycznego mineralokortykoidu.

Kilka opisów przypadków wykazało skuteczność fludrokortyzonu w RTD, poprawiając poziomy sodu i potasu w surowicy. W prezentowanym przypadku fludrokortyzon znormalizował poziom potasu, zmniejszył poliurię i poprawił funkcję nerek, bez kolejnych epizodów AKI czy hospitalizacji. Co istotne, jego skuteczność potwierdzono nawet u małych niemowląt – w tym u 6-dniowego i 1-miesięcznego dziecka oraz w poprawie niedociśnienia u 18-miesięcznego pacjenta.

Co to oznacza dla nefrologów dziecięcych?

Przedstawiony przypadek dostarcza istotnych wskazówek dla praktyki klinicznej w rzadkich chorobach genetycznych nerek. Po pierwsze, u pacjentów z ARRTD, którzy przeżyli okres noworodkowy, należy aktywnie monitorować parametry hemodynamiczne i elektrolitowe, szczególnie w kontekście infekcji czy innych stanów mogących prowadzić do odwodnienia. Po drugie, nawracające epizody AKI i hiperkaliemii u dziecka z potwierdzoną mutacją w genach RAS powinny skłonić do rozważenia terapii fludrokortyzonem – nawet jeśli stężenie aldosteronu mieści się w zakresie referencyjnym.

Kluczowym wnioskiem jest to, że „prawidłowy” poziom aldosteronu w kontekście znacznie podwyższonej reniny może oznaczać względny niedobór funkcjonalny. W takich sytuacjach suplementacja mineralokortykosteroidami może przywrócić równowagę elektrolitową i poprawić hemodynamikę nerkową. Mechanizm działania fludrokortyzonu obejmuje zwiększenie wchłaniania zwrotnego sodu w kanalikach dystalnych, co zmniejsza objętość moczu, poprawia objętość krwi krążącej i stabilizuje ciśnienie tętnicze – a pośrednio także perfuzję nerek.

Autorzy podkreślają jednak ograniczenia wynikające z charakteru pojedynczego opisu przypadku. Brak grup kontrolnych i standaryzowanych analiz statystycznych uniemożliwia bezpośrednie przenoszenie wyników na szerszą populację. Niemniej, wobec ekstremalnej rzadkości ARRTD i braku randomizowanych badań klinicznych, szczegółowe opisy przypadków pozostają najcenniejszym źródłem wiedzy. Potrzebne są dalsze badania w celu ustalenia optymalnego dawkowania, czasu rozpoczęcia terapii oraz identyfikacji pacjentów, którzy odniosą największe korzyści z leczenia mineralokortykosteroidami.

Czy mineralokortykoidy mogą poprawić rokowanie w ARRTD?

Długoterminowa obserwacja 10-letniej pacjentki z autosomalną recesywną dysgenezją kanalików nerkowych wykazała, że fludrokortyzon może skutecznie zapobiegać nawracającym epizodom ostrego uszkodzenia nerek i zaburzeń elektrolitowych, prowadząc do stabilizacji funkcji nerek. U dziewczynki z homozygotyczną mutacją genu ACE włączenie mineralokortykoidu w wieku 4 lat doprowadziło do normalizacji poziomu potasu, zmniejszenia poliurii i poprawy eGFR z około 35 do 45 mL/min/1,73 m². Po 6 latach obserwacji pacjentka nie wymaga hospitalizacji, a jej rozwój przebiega prawidłowo.

Kluczowym odkryciem było rozpoznanie względnego niedoboru aldosteronu – mimo wartości w zakresie referencyjnym, poziom tego hormonu był niewspółmiernie niski w kontekście skrajnie podwyższonej reniny. To wskazuje, że w ARRTD ocena profilu hormonalnego powinna uwzględniać nie tylko bezwzględne wartości, ale także proporcje między reniną a aldosteronem. Terapia fludrokortyzonem, poprzez zwiększenie wchłaniania zwrotnego sodu w kanalikach dystalnych, poprawia hemodynamikę nerkową i zapobiega odwodnieniu – głównym czynnikom prowadzącym do AKI w tej populacji.

Choć ARRTD pozostaje schorzeniem o zazwyczaj letalnym przebiegu noworodkowym, przedstawiony przypadek pokazuje, że u pacjentów, którzy przeżyją okres niemowlęcy, celowana terapia hormonalna może znacząco poprawić rokowanie długoterminowe. Opisywane wcześniej sukcesy terapeutyczne u niemowląt w wieku od 6 dni do 18 miesięcy sugerują, że fludrokortyzon może być skuteczny nawet we wczesnym okresie życia, mimo teoretycznych obaw o niedojrzałość odpowiedzi na aldosteron. Potrzebne są jednak dalsze badania w celu ustalenia optymalnych protokołów terapeutycznych i identyfikacji biomarkerów predykcyjnych odpowiedzi na leczenie.